В середине 1930-х годов в условиях обострившейся международной обстановки, советское правительство приняло ряд мероприятий по усилению обороны страны, в том числе и меры по поднятию производства самолетов и двигателей к ним на новую, более высокую ступень. Интерес к производству проявило и руководство ВВС РККА, которые остро нуждались в современном транспортно-десантном самолете.
Лицензионное серийное производство нового самолета было организовано в 1938 году на авиационном заводе № 84 им. В.П. Чкалова (г. Химки Московской обл.). Все мероприятия по подготовке производства проводились в специально созданном на этом заводе КБ-6, первоначально - под руководством главного конструктора В.М. Мясищева, а впоследствии - А.А. Синькова и главного инженера Б.П. Лисунова. Именно здесь был создан ПС-84 - один из первых советских транспортных самолетов.
С началом Великой Отечественной войны потребность в транспортных самолетах многократно возросла. Однако, в условиях, когда линия фронта неуклонно приближалась к Москве, было принято решение об эвакуации завода № 84 и смежных предприятий из Подмосковья в Среднюю Азию. 14 октября 1941 года завод №84 прекратил работу по производству ПС-84. Производство самолета возобновилось уже 7 января 1942 года на авиационном заводе № 34 (г. Ташкент), который и стал головным предприятием по выпуску ПС-84. В том же году самолет получил новое название «Ли-2» по фамилии главного инженера завода № 84 Б.П. Лисунова, руководившего его внедрением в производство.
В годы Великой Отечественной войны самолет Ли-2 выпускался в нескольких модификациях, в которых контуры, размеры и конструкция оставались без изменений (кроме ряда деталей оборудования и вооружения). В первую очередь, был запущен в производство Ли-2 в транспортно-десантном варианте упрощенной конструкции. Самолет мог перевозить до 26 солдат с оружием, кроме того, на нем могли быть установлены приспособления, которые позволяли использовать его в качестве санитарного - для транспортировки 18 лежачих раненых на носилках и еще 2-х сидячих раненых или сопровождающего медперсонала, который размещался на бортовых откидных сидениях. Кроме того, военный вариант Ли-2 получил возможность транспортировки крупногабаритных грузов массой до 2 - 3 тонн, которые не требовали специальных погрузочных средств и проведения работ по усилению пола фюзеляжа. Самолет оснащался дополнительной грузовой дверью с запасной пассажирской дверью для выброски парашютистов, выгрузки и погрузки грузов. Также из него были удалены туалет, буфет, снималась внутренняя обшивка в пассажирской кабине, убиралось отопление и вентиляция, на сидениях летчика и штурмана монтировались бронеспинки. Самолет получил также четыре дополнительных бензобака по 350 л, т.е. около 1200 кг. В этом варианте Ли-2 выпускался серийно до конца войны и широко применялся для полетов на фронте и в оккупированные территории. С лета 1942 года вновь выпускаемые машины оборудовались внешними бомбодержателями и приспособлениями для установки бомбового прицела. Также позднее была разработана и военная модификация самолета. В 1942 -1945 годах на ташкентском авиазаводе было построено 2258 самолетов Ли-2 всех вариантов. А уже в 1945 году там же разработали еще две модификации Ли-2: Ли-2Т - транспортный вариант и Ли-2П - пассажирский, которые находились в производстве в послевоенные годы. Транспортный вариант самолета в 1946 году передали для серийного производства на авиационный завод № 126 (г. Комсомольск-на-Амуре). Серийное производство транспортного самолета Ли-2Т завершилось в 1950 году.
Ночные бомбардировщики Ли-2ВВ активно использовались советским командованием на всех фронтах Великой Отечественной войны. Например, только в марте 1945 года летчики 18-й Воздушной армии, созданной в декабре 1944 года, из авиации дальнего действия Ставки ВГК, совершили 5126 боевых вылетов, и из них 1224 – было выполнено самолетами Ли-2ВВ. Эффективно обеспечивали боевые действия и военно-транспортные Ли-2. Так, летчики 2-й авиационной дивизии особого назначения (АДОН) на самолетах Ли-2 с октября 1942 года по октябрь 1944 года принимали участие в перебазировании на фронтах Великой Отечественной войны 237 авиаполков, 89 авиадивизий и 40 авиационных корпусов, 4487 самолетов, объединенных в 485 групп, которые были отлидированы ими в действующую армию. За это же время, летчики 2-1 АДОН выбросили в глубокий тыл противника 365 парашютистов и доставили 111 тонн боеприпасов, оружия и снаряжения для разведгрупп и партизанских отрядов.
Всего в 1938 – 1950-м годах в Советском Союзе было произведено 5374 самолета Ли-2 всех модификаций. В военно-транспортной авиации ВВС СССР самолет Ли-2 эксплуатировался вплоть до 1970-х годов, он стал одним из наиболее долговечных самолетов мира.