За время своего существования здание не раз меняло владельцев, функциональное назначение, а вследствие этого – объемно-планировочное решение, внутреннее и внешнее убранство.
Участок Рождественки около Кузнецкого моста в начале XVIII века занимали пустопорожние дворянские владения и дворы Кузнечной слободы. В 1720 – 1730-х годах владение на Рождественке принадлежало А.П. Волынскому – видному государственному деятелю XVIII века. Весной 1731 года Волынский начал возведение каменных палат. Автором проекта был выдающийся русский зодчий П.М. Еропкин. В последующие годы были пристроены боковые крылья.
Пожар 1737 года нанес дому Волынского значительный ущерб. К 1740 году, году смерти Волынского, палаты оставались недостроенными.
В 1747 году усадьба перешла графу И.И. Воронцову после его женитьбы на дочери Волынского Марии Артемьевне. С конца 1780-х годов Воронцовы начали строительство нового усадебного дома. Объем старых палат был в основном включен в новое более крупное трехэтажное здание. Это был главный дом городской усадьбы дворцового типа, выполненные в стиле классицизм, архитектурно-конструктивная основа которого сохраняется в современном объеме главного корпуса ансамбля.
В 1809 году основную часть усадьбы с главным домом приобрела государственная казна для Императорской Медико-хирургической академии. Усадебный дом приспособили к нуждам казенного учебного медицинского заведения. Здесь разместились учебные и служебные помещения, на третьем этаже – жилые комнаты воспитанников.
Во время пожара 1812 года дом не пострадал.
В 1843 – 1845 годах, после передачи здания Клиникам Московского университета, главный корпус капитально перестроили.
В 1890 году здание на улице Рождественка было передано Строгановскому училищу. К 1892 году под руководством архитектора С.У. Соловьева была проведена следующая реконструкция дома. Парадная лестница была разобрана, вместо нее была сооружена новая чугунная. Двусветный центральный зал был разделен перекрытием. Актовый зал получил новое декоративное оформление. На главном фасаде был разобран классический портик. В новом оформлении были использованы приемы и архитектурные элементы эклектики. Своеобразие главному фасаду придали полихромные керамические вставки.
В 1918 году Строгановское училище было реорганизовано. Здание продолжило использоваться по прежнему назначению: с 1920 года здесь размещался ВХУТЕМАС (ВХУТЕИН), с 1930 года – Архитектурно-строительный институт, в 1933 году преобразованный в Московский архитектурный институт.
В 1960-е годы была проведена фрагментарная реконструкция здания – застроен внутренний двор, сооружена аудитория с амфитеатром, устроен переход в корпус бывших мастерских.
В 1998 – 2000 годах главный корпус МАРХИ надстроен мансардным этажом, в результате чего институт получил необходимые площади.
Несмотря на проведенные реконструкции в разные временные периоды, здание главного корпуса МАРХИ, воспринимается как интересные образец архитектуры общественного назначения, построенный в стиле поздней эклектики с элементами классицизма.