Спиридоновка лежит в сердце Пресненского района. Её начало — у Малой Никитской, далее улица плавно тянется к северу, описывает лёгкую дугу на северо-запад и упирается в Садово-Кудринскую. Слева вливаются Гранатный и Вспольный переулки; справа — Спиридоньевский, Ермолаевский и Большой Патриарший. Эта криволинейная траектория сложилась не случайно: современный изгиб повторяет давний берег ручья Черторый и края некогда заболоченного урочища.
Итальянский путешественник Паоло Джовио, посетивший Москву в XVI веке, писал об этой местности: «В прилежащих к городу полях водится невероятное количество диких коз и зайцев». Козы, к слову, были вполне себе домашние: здесь располагались удобные выпасы, и москвичи держали животных почти без присмотра, отчего и произвели они на путешественника такое впечатление. Само урочище Козье болото известно с XIV века; ровная болотистая местность, откуда брали свое начало ручей Черторый и речки Бубна и Кабаниха, располагалась между Тверской улицей, Тверским бульваром, Большой Никитской и Большой Садовой улицами. Старинное наименование урочища сохранилось и в названии построенной около 1600 года церкви Спиридония Чудотворца на Козьем болоте. Хранилась тут особо чтимая старинная икона святого Спиридония, который считался покровителем пастухов и скотоводов. Именно по церкви (существовала до 1932 года) улица была названа Спиридоньевской.
К 1739 году Спиридоновка уже обогнула застроенную площадь у Никитских ворот и приобрела современную криволинейную форму. Перепись 1774 года зафиксировала здесь сорок четыре двора, по двадцать один на каждой стороне, принадлежавших в основном причтам близлежащих церквей и мелким царским служащим. Конец XVIII века изменил социальный состав: участки перекупили представители старой знати — здесь завели усадьбы Мусины-Пушкины, Шаховские, появились дома офицеров. В Отечественную войну 1812 года деревянная улица выгорела полностью, и её вновь отстроили из дерева; на плане Москвы 1850 года каменными отмечены лишь церковь Спиридона и три особняка. К середине XIX века на Спиридоновке усадьбы дворян и богатых купцов оказались по соседству с лавками, трактирами, мастерскими и одним из первых в Москве фотоателье.
На тихой улице, о которой говорили, что «здесь тишина и нет суетливой торговли», пересекались судьбы государственных деятелей, писателей, художников, меценатов. В усадьбе баснописца Ивана Дмитриева бывали Василий и Александр Пушкины, Пётр Вяземский, Николай Гоголь; в саду прогуливался Николай Карамзин.
Почти у самого начала Спиридоновки сохранился Гранатный двор (дома 3–5). Его белокаменные палаты XVI–XVII веков, где когда-то изготавливали начинённые порохом гранаты, пережили пожар 1712 года и были заново собраны на старых стенах; в 1970-х годах реставраторы воссоздали планировку конца XVII столетия с высокими сводами, вальмовой кровлей и каменным крыльцом под шатром.
Целая россыпь архитектурных шедевров оказалась сосредоточена в центральной части улицы на рубеже XIX-XX веков, когда здесь стали строить дома богатые предприниматели, увлечённые стилем модерн.
Особенно выделяется особняк Зинаиды Морозовой – ярчайший пример эклектики и неоготики.
Особняк Беляева (№ 11) архитектора Ивана Бони — рациональный модерн с плиточным фасадом и «сотовыми» выпуклыми стёклами окон; здесь бывали Шаляпин, Собинов и Южин.
Доходный дом Петра Бойцова (№ 14) — неоготика с кера микой модерна и скульптурой льва, побеждающего дракона.
Доходный дом Павла Скопника (№ 27/24) Густава Гельриха — «волнообразный» фасад, ряды эркеров и башня-бельведер на углу трёх улиц.
Дом Тарасова (№ 30/1) Ивана Жолтовского — московский двойник палаццо Тьене: рустованные стены, пилястры и надпись Gabrielus Tarassof fecit.
«Дом с чайками» (№ 36) Николая Жерихова — строгий рациональный модерн с абрамцевским керамическим фризом, на котором летят чайки, перекликаясь с эмблемой МХТ.
На стыке с Малой Никитской возвышается особняк Рябушинского — символ московского модерна Фёдора Шехтеля. Особняк Рябушинского, пожалуй, один из самых известных памятников русского модерна, одновременно – музей-квартира Максима Горького. Здесь он поселился в 1931 году, после возвращения из Италии, называл особняк «нелепым домом», велел убрать камин с барельефом женщины-бабочки, а свою комнату прозвал «спальней балерины». Во флигеле усадьбы Рябушинских в бывших помещениях для прислуги, в 1942 году поселился автор романов «Петр I» и «Хождение по мукам» Алексей Толстой. В 1945 году Спиридоновку даже переименовали в улицу Алексея Толстого, а в 1957 году, в сквере около флигеля установили памятник писателю. В 1987 году здесь открылся музей писателя.
На пустыре, оставшемся после сноса церкви св. Спиридония вскоре вырос монументальный дом треста «Теплобетон» (дом 24/1) — интересный пример постконструктивизма, выстроенный из нового тогда материала - теплобетона. Его фасады умеренно украшены барельефами с аллегорическими фигурами и резкими выступающими углами.
Спиридоновка всегда славилась тишиной. Даже когда в советские годы доходные дома разделили перегородками на коммунальные квартиры, а старинные постройки 1960-х — 1970-х сносили ради элитных многоэтажек, узкая улица сохраняла полу-пригородный покой. В 2015 году проект «Моя улица» уложил новую плитку, гармонирующую с цветом фасадов, расширил тротуары почти вдвое, ликвидировал парковку, обновил подсветку и установил фонари в историческом стиле. Так, за восемь столетий путь от пастушьего урочища до тихой жемчужины центра Москвы завершился спокойной, но яркой панорамой, где допетровские палаты соседствуют с «итальянским» палаццо, модернистская волна — с неоготической драмой, а постконструктивистский эксперимент — с керамическими чайками под московским небом.
К киновоплощениям Спиридоновки относится и фильм Ильи Фрэза «Вам и не снилось…»: именно здесь снята заключительная сцена, благодаря чему тихая улица оказалась навсегда вписана в историю советского кинематографа.